Het tweede seizoen begint zes weken na de afsluiting van het eerste seizoen, waarin de protagonisten eraan werken om de antagonistische Cabal te verslaan die het Sanctuary Network vernietigt, maar in het proces sterft Ashley Magnus, dochter van Sanctuary-leider Helen Magnus. Latere afleveringen bevatten een verhaallijn over Big Bertha, de gevaarlijkste abnormale op aarde.

13 épisodes | Saison produite en 2009-2010 | 1ère diffusion : octobre 2009 sur SyFy US (U.S.A.)

Zu Beginn der zweiten Staffel trifft Dr. Helen Magnus auf ihren alten Freund Jimmy, der dabei hilft, einen speziellen Abnormalen zurück zur Zentrale zu bringen. Doch die wertvolle Ware weckt die Aufmerksamkeit einer gefährlichen Horde. Gleichzeitig versucht sie einer geheimnisvollen Verbindung zum Kult von Kali nachzugehen. Dessen Anhänger können angeblich zukünftige Katastrophen vorhersagen. Die Verbindung hat vor die Mächtigsten der Abnormalen auf der Erde zusammenzusetzen für einen finalen Schlag gegen das Gute. Zusätzlich versucht man ihr einen entsetzlichen Mord anzuhängen. Als die Beweise immer erdrückender werden, fällt es schwer, entlastende Argumente und Indizien zu finden, die ihre Unschuld beweisen.